Главная Научные журналы «Интернаука» Научный журнал «Интернаука» №22(245) АРБИДОЛ И ЕГО СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ – ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И СПЕКТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

АРБИДОЛ И ЕГО СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ – ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И СПЕКТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Опубликовано в журнале: Научный журнал «Интернаука» № 22(245)
Рубрика журнала: 20. Химия
DOI статьи: 10.32743/26870142.2022.22.245.342416
Библиографическое описание
Мкртчян А.С. АРБИДОЛ И ЕГО СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ – ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И СПЕКТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ // Интернаука: электрон. научн. журн. 2022. № 22(245). URL: https://internauka.org/journal/science/internauka/245 (дата обращения: 19.04.2024). DOI:10.32743/26870142.2022.22.245.342416

Авторы

Мкртчян Артур Сергеевич

АРБИДОЛ И ЕГО СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ – ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И СПЕКТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Мкртчян Артур Сергеевич

аспирант, Волгоградский Государственный Технический Университет,

РФ, г. Волгоград

 

Химия играет важнейшую роль в разработке и производстве лекарственных средств. На основе идеи о создании соединения или их ряда с каким-либо типом биологической активности осуществляется поиск уже известного или разработка совершенно нового способа его синтеза. Независимо от природы вещества для его получения необходимо использование различных областей химической науки, каждая из которых полезна по-своему. Например, органическая и неорганическая химия позволяют подобрать реагенты, спланировать синтез необходимого соединения; аналитическая химия, со всем ее широким спектром методов анализа, позволяет установить чистоту и доказать структуру полученных веществ; медицинская и фармацевтическая химия позволяют смоделировать взаимодействие целевых соединений с биологической мишенью и установить тип активности, установить путь метаболических превращений вещества в организме животных и человека, разработать более рациональную лекарственную форму и т.д. Полученные соединения подвергаются доклиническим и клиническим испытаниям. Если в процессе лабораторных испытаний были получены удовлетворительные результаты, которые имеют практическую ценность, то исследователи задумываются о внедрении своих разработок в производство. Здесь важную значение играет химическая технология. Эта наука позволяет разработать и оптимизировать технологию получения целевого соединения в промышленных масштабах.

Кроме разработки и синтеза совершенно новых соединений, обладающих каким-либо типом биологической активности, серьезным направлением деятельности исследователей является направленная структурная модификация молекул уже известных лекарственных препаратов. В этом случае исследователь сосредотачивает свои усилия на разработке и синтезе соединений с определенным и заранее прогнозируемым типом активности.

1.1. Синтез Арбидола, метаболические превращения и спектр биологической активности

Химия играет важнейшую роль в разработке и производстве лекарственных средств. На основе идеи о создании соединения или их ряда с каким-либо типом биологической активности осуществляется поиск уже известного или разработка совершенно нового способа его синтеза. Независимо от природы вещества для его получения необходимо использование различных областей химической науки, каждая из которых полезна по-своему. Например, органическая и неорганическая химия позволяют подобрать реагенты, спланировать синтез необходимого соединения; аналитическая химия, со всем ее широким спектром методов анализа, позволяет установить чистоту и доказать структуру полученных веществ; медицинская и фармацевтическая химия позволяют смоделировать взаимодействие целевых соединений с биологической мишенью и установить тип активности, установить путь метаболических превращений вещества в организме животных и человека, разработать более рациональную лекарственную форму и т.д. Полученные соединения подвергаются доклиническим и клиническим испытаниям. Если в процессе лабораторных испытаний были получены удовлетворительные результаты, которые имеют практическую ценность, то исследователи задумываются о внедрении своих разработок в производство. Здесь важную значение играет химическая технология. Эта наука позволяет разработать и оптимизировать технологию получения целевого соединения в промышленных масштабах.

Кроме синтеза новых биологически активных соединений, важным направлением деятельности исследователей является модификация молекул известных лекарственных препаратов. В этом случае исследователь сосредотачивает свои усилия на разработке и синтезе соединений с определенным и заранее прогнозируемым типом активности.

Одно из таких соединений, которое служит основой для различных структурных модификаций - гидратная форма гидрохлорида этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-[(диметиламино)метил]-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (Арбидол - производное от слов карбэтокси и броминдол) [1]:

Обширные данные о фармакологической активности и клиническом использовании Арбидола приведены в ряде обзоров [2-4]. В то же время, не было опубликовано систематизированных работ по исследованию синтеза и взаимосвязи структура-активность Арбидола в сравнении с его структурными аналогами, включая ряд метаболитов.

Наиболее полная информация о метаболических превращениях Арбидола и его выведении из организма человека, полученная в результате обширных исследований китайских ученых, была опубликована в 2013 году [5].

Выявлены следующие пути метаболизма Арбидола:

  1. Окисление сульфидного фрагмента в сульфон и сульфоксид.
  2. Моно- и бис-деметилирование экзоциклического атома азота и деметилирование эндоциклического азота ядра индола.
  3. 4-Гидроксилирование бензольного кольца фрагмента тиофенола.
  4. Замена фенилсульфанил-группы гидроксилом.

Основные неконъюгированные метаболиты Умифеновира взяты в рамки на схеме 2.

В настоящее время описано несколько схем субстанции Арбидола, которые пригодны для производства активного вещества в промышленных масштабах, которые представлены на схеме 3:

Схема 3.

Реагенты и условия: (a) MeNH2(b) 1,4-бензохинон, ClCH2CH2Cl; (c) Ac2O or AcCl, C5H5N, Me2C(O); (d) Br2 or NBS, CCl4; (e') X = Br: PhSH, NaOEt, EtOH; X = Cl: 1) PhSH, [OH]-, 2) HCl-H2O, EtOH; (e) 1) PhSH, KOH, MeOH, 2) HCl-H2O, EtOH or AcOH, H2O; (f) 1) CH2O, H2O, Me2NH; AcOH; or [Me2N]2CH2, 1,4-диоксан; 2) KOH, H2O; (g) HCl, Me2C(O), H2O; (h) NH3; (i) 1) DMF, (MeO)2SO2, 2) K2CO3, H2O;  (j) MeC(O)CH2C(O)OEt, THF, t-BuOK; (k) Fe, AcOH, H2O; (l) 2-бром-1,4-бензохинон; (m) AcCl, Et3N, Me2C(O)

Приведенные выше схемы реакций представляют два различных типа синтетических стратегий: с использованием реакции Неницеску [6], и с построением пиррольного кольца [7]. В качестве исходного сырья используется ацетоуксусный эфир (АУЭ), который превращается в этиловый эфир 3-амино- или  (3-метиламино)кротоновой кислоты. Полученные эфиры вводятся в реакцию Неницеску, в результате которой образуются этиловый эфир 5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты [8] или этиловый эфир 5-гидрокси-1,2-диметил-1H-индол-3-карбоновой кислоты [9] соответственно. Перед стадией бромирования оба соединения ацетилируются, а этиловый эфир 5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты дополнительно метилируется после получения O-ацетата. Также что O-ацетат этилового эфира 5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты может быть получен в обход реакции Неницеску [60]. Этот путь заключается в C-2-арилировании АУЭ 3-йод-4-нитрофенилацетатом в присутствии t-BuOK с последующей реакцией гетероциклизации пиррольного кольца. Соответствующий арилирующий агент получали путем ацетилирования 3-йод-4-нитрофенола, синтез которого описан в литературе [10-12].

Также были получены близкие структурные аналоги этих веществ путем реакции Неницеску с применением арилированных или бензанелированных 1,4-бензохинонов [13]:

Схема 9.

Реагенты и условия: (a) Mg(OEt)2, THF; (b) CDI, DMF; (c) HCl, H2O; (d) R2 = H: NH4OAc, AcOH, PhMe; R2 = Bn: BnNH2, HC(O)OH, PhMe; (e) 1,4-бензохинон, EtOH, ∆; (f) 2-Aryl'-1,4-бензохинон, ZnI2, CH2Cl2; (g) 1,4- нафтохинон, ZnI2, CH2Cl2; (h) R5 = Me: NaOH, MeI, THF; R5 = Bz: BzCl, Et3N, EtOAc; (i) PhSH, NEt3, CH2Cl2; R5 = Et: EtI, K2CO3, Me2C(O), MW, ∆; (j) [Me2N]2CH2, 1,4-диоксан

R1 = Me, Et, Bn;  R2 = H, Me, Et, Ph, Bn, 4-MeC6H4;  R3 = H, MeO, Ph, 4-PhC6H4; R4 = H, MeO; R5 = Me, Et, Bz; Ar = Ph, 3-ClC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 3-FC6H4, 4-FC6H4, 3-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 4-F3CC6H4, 2-MeC6H4, 2,3-Cl2C6H3, 3,4-Cl2C6H3, 2,6-Cl2C6H3, 2,6-Me2C6H3, 3,5-Me2C6H3, 2,4,6-Me3C6H2; X = σ-связь, CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2S.

На основе анализа представленных выше синтетических схем, иллюстрирующих получение различных функциональных производных 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты, видно, что проблематичной стадией является взаимодействие β-енаминоэфиров с 1,4-бензо- или нафтохиноном, то есть - реакция Неницеску. Эта реакция очень удобна в получении разнообразных производных 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты, о чем свидетельствует большое количество экспериментальных работ и обзоров [14], [15]. Одним из основных недостатков реакции Неницеску является низкий выход целевых продуктов, о чем можно судить на основе анализа синтетических схем, представленных выше.

Структурные аналоги Арбидола индольного и бензофуранового происхождения обладают широким спектром биологической активности: противогриппозная, противовоспалительная, противовирусная, антибактериальная, противогрибковая.

Молекула Умифеновира (Арбидола) является очень перспективной основой для дальнейшей структурной модификации с целью получения новых высокоэффективных потенциальных препаратов с широким спектром биологической активности.

 

Список литературы:

  1. Synthesis of a new antiviral agent, Arbidol / F A Trofimov, N G Tsyshkova, S A Zotova, A N Grinev // Pharm. Chem. J. 27 (1), 70 (1993)
  2. Research on Mecarbinate synthesis technology / F Zhai, J Ma, Z Li, Q Qu, J He // Appl. Chem. Ind. 1, 110 (2013)
  3. Privileged scaffolds in lead generation / H Zhao, J Dietrich // Expert Opin. Drug Discovery 10 (7), 781 (2015)
  4. Studies in the quinone field XLVI. Synthesis of thioesters and sulfones in the 5-hydroxyindole series / F A Trofimov, N G Tsyshkova, A N Grinev, K S Shadurskii // Pharm. Chem. J. 11, 25 (1969)
  5. Patent USSR 245783 (1969)
  6. M D Mashkovskiy Medicinal preparations, Moscow, New Wave, 2016
  7. L Chen, X Yu, M Li, Y Li, C Peng, X Li, Z Zhou // J. Wuhan Inst. Tech. 34 (8), 42 (2012)
  8. Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers / D S Silin, O V Lyubomska, F I Ershov, V M Frolov, G A Kutsyna // Curr. Pharm. Des., 15 (11), 1238 (2009)
  9. The pharmacology of actoprotectors: Practical application for improvement of mental and physical performance / S Oliynyk, S Oh // Biomol. Ther. (Seoul), 20 (5), 446 (2012)
  10. Study of metabolism of the antiviral drug Arbidol by mass spectrometry, thin-layer and high-performance liquid chromatography / O S Anisimova, L V Frolova, V V Chistyakov, I A Ermachenkov, I V Golovanova, S A Zotova, A P Pleshkova, V A Yadrovskaya, Yu N Sheinker // Pharm. Chem. J. 29 (2), 78 (1995)
  11. V V Chistyakov. Doctoral dissertation on pharmaceutical chemistry, Moscow State University, Moscow, 2004.
  12. Z Li, J Ma, F Zhai, K Song CAJ 28 (1), 32 (2013)
  13. Synthesis and X-Ray Analysis of 7-Bromoarbidol, an Impurity Standard of Arbidol / Z Tetere, V Kumpiņš, S Belyakov, D Zicane, M Turks // J. Het. Chem. 48, 724 (2011)
  14. The most common chemical replacements in drug-like compounds / R P Sheridan //  J. Chem. Inf. Comput. Sci. 42, 103 (2002)
  15. Arbidol: a quarter-century after. Past, present and future of the original Russian antiviral / К.В. Балакин, R. Filosa, С.Н. Лавренов, А.С. Мкртчян, М.Б. Навроцкий, И.А. Новаков // Russian Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 87, Issue 6. - C. P. 509-552.

Подписка на рассылку