РОЛЬ σ-1 РЕЦЕПТОРА В РАЗВИТИИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ОЦЕНКА ЕГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА В ЛЕЧЕНИИ COVID-19

РОЛЬ σ-1 РЕЦЕПТОРА В РАЗВИТИИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ОЦЕНКА ЕГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА В ЛЕЧЕНИИ COVID-19

Орлина Маргарита Анатольевна

доц., канд. биол. наук, Медицинский университет «Реавиз»,

РФ, г. Москва

Байрамова Ханум Эльдаровна

студент 5 курса, лечебный факультет, Медицинский университет «Реавиз»,

РФ, г. Москва

Авданин Александр Сергеевич

студент 5 курса, лечебный факультет Медицинский университет «Реавиз»,

РФ, г. Москва

Заикина Ольга Александровна

студент 5 курса, лечебный факультет Медицинский университет «Реавиз»,

РФ, г. Москва

АННОТАЦИЯ

Целью данной работы является изучение роли σ-1 рецептора в репликации SARS-CoV-2 и развитии новой коронавирусной инфекции, а также оценка потенциала данного рецептора в терапии и профилактике COVID-19.

ABSTRACT

The aim of the work is to study the role of the σ-1 receptor in the replication of SARS-CoV-2 and in the development of a new coronavirus infection, as well as to assess the potential of this receptor in the treatment of COVID-19.

Ключевые слова: сигма-1 рецептор, COVID-19, SARS-CoV-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Keywords: σ-1 receptor, selective serotonin reuptake inhibitors.

Введение

Первые случаи заболевания, ассоциированные с коронавирусом SARS-CoV-2 были зарегистрированы 12 декабря 2019 г. в Китае, г. Ухань, после чего это заболевание начало стремительными темпами распространяться и приобрело масштаб пандемии. В данный момент новая коронавирусная инфекция (COVID-19) представляет серьезную угрозу мировому здравоохранению и экономике. Остается открытым вопрос эффективной профилактики и лечения, существенные силы направленны на поиск решения задач, поставленных пандемией COVID-19. Согласно недавним исследованиям, была отмечена важная роль σ-1 рецептора в репликации SARS-CoV-2 и перспективах применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, имеющих сродство к данному рецептору.

Актуальность темы. Число больных COVID-19 с каждым днём продолжает расти, появляются всё новые штаммы SARS-CoV-2, что ставит перед медициной и, в частности, фармакологией следующие задачи – как можно быстрее обеспечить разработку новых методов лечения и снижения смертности среди инфицированных.

Материалы и методы исследования. Поиск и обработка литературы по данной теме. Работа со статистическими данными. Анализ статистических данных в популяции. Работа с данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Рецептор σ-1 и его роль в репликации SARS-CoV-2

σ-рецепторы впервые были обнаружены в 1976 г. Первоначально было решено отнести их к опиоидным рецепторам, однако позднее они были классифицированы как отдельный класс внутриклеточных рецепторов. [1]. На данный момент изучено только 2 типа σ-рецепторов: σ-1 и σ-2. С точки зрения фармакологического применения, рецептор σ-1 является наиболее изученным. σ-1 рецептор представляют собой белок, обнаруженный главным образом в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), а также в плазматической, ядерной и митохондриально-ассоциированной мембранах [2]. Данный рецептор может перемещаться из эндоплазматического ретикулума в другие внутриклеточные участки во время усиления клеточного стресса. Было показано, что σ-1 рецептор принимает участие в осуществлении рядя клеточных функций, включая активацию ионных каналов, активацию протеинкиназы А, высвобождение нейротрансмиттеров, высвобождение кальция, опосредованное инозитол-3-фосфатом и индукцию клеточной дифференцировки [3].

В результате исследований взаимодействия белков SARS-CoV-2 с белками организма человека было выявлено, что несколько соединений, оказывающих влияние на σ-1 рецептор, угнетают репликацию SARS-CoV-2 в клетках и могут быть рассмотрены как потенциальные ингибитороры репликации [4]. Было показано, что соединения, обладающие аффинностью к σ-1 рецептору вызывают значительное снижение репликации SARS-CoV-2, что указывает на то, что рецептор σ-1 является важным звеном в репликации SARS-CoV-2. [5]

Стресс эндоплазматического ретикулума при репликации SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 проникает в клетки через спайковый гликопротеин посредством процесса, именуемым эндоцитозом. Последующая репликация SARS-CoV-2 происходит в ЭПР. [6]. Было высказано предположение, что стресс в ЭПР, вызванный репликацией SARS-CoV-2, может способствовать воспалительным явлениям (т. е. цитокиновому шторму), что приводит к тяжелым симптомам острого респираторного дистресс-синдрома, сопровождающегося высокой смертностью [7, 8]. Исследование случай-контроль показало более высокий уровень маркеров стресса ЭПР у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [9].

Препараты обладающие аффиностью к σ-1 рецептору 

Ввиду взаимодействия SARS-CoV-2 с σ-1 рецептором и данных говорящих о участии в репликации SARS-CoV-2 целесообразно рассмотреть препараты обладающие аффиностью к σ-1 рецепторам.

По данным проведенных исследований направленных на поиск эффективных препаратов, которые могут повлиять на тяжесть протекающего заболевания и его прогноз, обращает на себя внимание препараты группы антидепрессантов.  В частности положительный эффект продемонстрировали антидепрессанты с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Такие распространённые нейролептики как флуфеназин, галоперидол, перфеназин, хлорпромазин, трифлуоперазин, пимозид, действительно обладают высоким или умеренной аффинностью к σ1- рецептору, но данных об их эффективном применении с целью лечения и профилактики SARS-CoV-2 недостаточно.

Типичные нейролептики как галоперидол могут вызывать экстрапирамидные нарушения, подобные побочные эффекты связаны с мощным антагонизмом дофамин-D2-рецепторов [10]. Учитывая это применение галоперидола, остается рискованным и недостаточно обоснованным.

Отмечается роль антигистаминных препаратов в профилактике и лечении SARS-CoV-2. По данным Leah R. Reznikov и соавторов на основании анализа 219000 случаев инфицирования SARS-CoV-2, было отмечено снижение частоты SARS-CoV-2 в возрастной группе более 61 года. На основании этого анализа были отобраны кандидаты на применение в целях профилактики и лечения SARS-CoV-2, такие представители группы антигистаминных препаратов как дифенгидрамин, гидроксизин и азеластин.  In vitro установлено прямая противовирусная активность в отношение SARS-CoV-2. Хотя механизмы противовирусного действия пока не ясны. Предположительно данная группа препаратов может воздействовать на σ-1 рецептор. [11]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко применяются в психиатрии и назначаются при лечении таких психических расстройств как депрессия и тревожные состояния. В 1996 году стало известно, что такие СИОЗС как флувоксамин, сертралин, флуоксетин и циталопрам обладают высокой аффинностью к σ1-рецепторам в головном мозге крысы in vivo [12]. Ниже приведена таблица.

Таблица 1.

Исследование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием [11C] SA4503 показало, что пероральное введение флувоксамина (50–200 мг) связывается с рецепторами σ-1 в головном мозге человека, что указывает на то, что флувоксамин в терапевтических дозах связывается с рецепторами σ-1. Эти данные показывают активацию рецептора σ-1. [13].

Помимо хорошей аффинности к σ-1 рецепторам и возможному препятствию репликации SARS-CoV-2, отмечено что СИОЗС могут обладать противовоспалительными свойствами, опосредованными через снижение нескольких провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли. [14]

По данным Crisanto Diez-Quevedo и соавт. [15] Отмечается снижение смертности и развития тяжелых осложнений в популяции с психическими расстройствами и возможно это может быть связано с широким применением антидепрессантов в этой популяции.

В рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 152 взрослых амбулаторных пациента с подтвержденным COVID-19 и появлением симптомов в течение 7 дней, ни у одного пациента, получавшего флувоксамин, не было обнаружено признаков клинического ухудшения, по сравнению с 6 (8,3%) пациентами, получавшими плацебо в течение 15 дней, разница была статистически значимой.[16]

В результате исследований, проведённых в США, в котором анализировались электронные медицинские записи 83 584 пациентов с диагнозом COVID-19, включая 3401 пациента, которым были назначены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), было установлено, что снижение относительного риска смертности связано с применением СИОЗС, в частности флуоксетина, по сравнению с пациентами, которым данная группа препаратов не была назначена. В этом исследовании относительный риск смертности был снижен на 8% среди пациентов, которым назначали любые СИОЗС и на 28% среди тех, кому назначали флуоксетин. [17] Эти результаты свидетельствуют о том, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, если их эффективность будет доказана, могут стать потенциальной группой препаратов, применяемых для снижения уровня смертности среди инфицированных SARS-CoV-2

В этом испытании флувоксамин был выбран из-за его сильного агонизма к σ-1 рецепторам [18]. Однако из текущего исследования мы не можем доказать вклад афинности флувоксамина к σ-1 рецептору в положительное влияние на прогноз, инфицированных SARS-CoV-2. Поэтому необходимо клиническое исследование флувоксамина по сравнению с сертралином (или пароксетином) у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, чтобы подтвердить роль агонизма к σ-1 рецептору. Важно отметить, что преимущества флувоксамина заключаются в безопасности, низкой стоимости и пероральном применении, что более удобно для пациентов.

Донепезил

Донепезил, являющийся мощным ингибитором ацетилхолинэстеразы, широко используется для лечения болезни Альцгеймера. В дополнение к ингибированию ацетилхолинэстеразы донепезил связывается с σ-рецепторами, включая σ-1 и σ-2 рецепторы [19]. При проведении ПЭТ-исследования с использованием было выявлено, что пероральное введение донепезила (5 мг и 10 мг) связывается с рецептором сигма-1 в головном мозге человека с концентрацией примерно 60% и примерно 75% соответственно [20]. Эти результаты свидетельствуют о том, что применение донепезила ведёт к активации σ-1 рецептора. Однако исследования у инфицированных SARS-CoV-2 ещё предстоит провести.

(R,S)-кетамин

(R,S)-кетамин, антагонист рецептора N-метил-d-аспартата, широко используется в мире в качестве анестетика. В настоящее время (R, S)-кетамин является наиболее предпочтительным антидепрессантом при тяжелой депрессии, поскольку он оказывает быстрое и длительное антидепрессивное действие на пациентов с тяжелой депрессией [21-23]. Хорошо известно, что (R,S)-кетамин может взаимодействовать с сигма-рецепторами, однако его сродство к сигма-1 рецептору менее сильное, чем у вышеупомянутых препаратов. Было выяснено, что (R, S)-кетамин оказывает мощное противовоспалительное действие у резистентных к лечению пациентов с депрессией [24]. В совокупности предполагается, что (R,S)-кетамин может оказывать благотворное воздействие на пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [25,26]. В настоящее время проводится исследование (R,S)-кетамина у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в больнице Уильямс Бомонт (Мичиган, США). (R)-кетамин (аркетамин) является более мощным, чем (S)-кетамин (эскетамин) агонистом σ-1 рецептора [27,28].  Важно отметить, что побочных эффектов (т.е. психоз и диссоциация) аркетамина меньше, чем у (R,S)-кетамина и эскетамина [29], поскольку побочные эффекты (R,S)-кетамина у людей связаны с эскетамином [30].

Ифенпродил

Ифенпродил применяется в качестве церебрального сосудорасширяющего средства в ограниченном числе стран, включая Японию и Францию. Однако в Российской Федерации данный препарат не применяется. Известно, что ифенпродил является прототипным антагонистом рецептора N-метил-d-аспартата. В дополнение к своему антагонизму к α1-адренергическому рецептору и рецептору N-метил-d-аспартата, ифенпродил связывается с σ-1 и σ-2 рецепторами с высокой аффинностью [31-32].

В совокупности мы предполагаем, что агонист рецептора сигма-1 ифенпродил может быть потенциальным терапевтическим препаратом для пациентов с подтвержденным SARS-CoV-2. В настоящее время проводится рандомизированное открытое исследование ифенпродила (20 мг и 40 мг) у госпитализированных пациентов с подтвержденным заболеванием COVID-19 компанией Algernon Pharmaceutical (Ванкувер, Британская Колумбия, Канада).

Заключение

Пандемия SARS-CoV-2 бросила вызов мировому здравоохранению. Научное сообщество существенно продвинулось на пути понимания патогенеза COVID-19. Соответственно усиленно продвигается в поиске препаратов, которые помогли бы эффективно профилактировать ухудшение прогноза течения COVID-19. С помощью накопленных знаний и данных медицинской статистики, взор обращен к препаратам обладающим аффиностью к σ1- рецептору, как одному из возможных звеньев в патогенезе SARS-CoV-2. Эти препараты должны обладать рядом свойств таких как безопасность, простота в применении для пациентов и быть действительно эффективными. Свою эффективность в этом отношении, по сообщениям исследователей, показывает группа селективных ингибиторов обратного захвата сератонина. Наиболее изученным на данный момент является флувоксамин, но это не позволяет нам забывать о других препаратах этой группы как сертралин, флуоксетин и циталопрам, эффективность применения которых в отношении новой коронавирусной инфекции, еще предстоит изучить. Другие группы препаратов тоже продемостртровали положительный эффект, такие как донепезил (ингибитор ацетилхолинэстеразы), ифенпродил (антагонист рецептора N-метил-d-аспартата), нашедший свое применение в Японии и Фрацнии, а также  антигистаминные препараты.

Несмотря на то что данных исследований пока не достаточно, по имеющимся исследованиям можно утверждать о перспективности дальнейших исследований ассоциированных с накоплением знаний о роли σ1- рецептора в репликации SARS-CoV-2 и применению препаратов, обладающих аффинностью к нему.

Список литературы:

1. Hayashi T., Su T.P. Sigma-1 receptors at galactosylceramide-enriched lipid microdomains regulate oligodendrocyte differentiation // Proc Natl Acad Sci USA. – 2004. – V. 101. – P. 14949-14954.
2. Ortega-Roldan J.L., Ossa F., Schnell J.R. Characterization of the human sigma-1 receptor chaperone domain structure and binding immunoglobulin protein (BiP) interactions. J. Biol. Chem. 2013;288:21448–21457.
3. Su T.-P., Hayashi T. Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal transduction. Curr. Med. Chem. 2003;10:2073–2080.
4. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, [...]. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583:459–468.
5. Gordon DE, Hiatt J, Bouhaddou M, Rezelj VV [...] Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science. 2020;370:eabe9403.
6. Harrison AG, Lin T, Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis. Trend Immunol. 2020;41:1100–1115.
7. Santerre M, Arjona SP, Allen CN, Shcherbik N, Sawaya BE. Why do SARS-CoV-2 NSPs rush to the ER? J Neurol. 2020;1:1–10. doi: 10.1007/s00415-020-10197-8.
8. Banerjee A, Czinn SJ, Reiter RJ, Blanchard TG. Crosstalk between endoplasmic reticulum stress and anti-viral activities: a novel therapeutic target for COVID-19. Life Sci. 2020;255:117842.
9. Köseler A, Sabirli R, Gören T, Türkçüer I, Kurt Ö. Endoplasmic reticulum stress markers in SARS-COV-2 infection and pneumonia: case control study. In Vivo. 2020;34:1645–1650.
10. Iyo M, Tadokoro S, Kanahara N, Hashimoto T, Niitsu T, Watanabe H, Hashimoto K. Optimal extent of dopamine D2 receptor occupancy by antipsychotics for treatment of dopamine supersensitivity psychosis and late-onset psychosis. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:398–404
11. Tomiko Oskotsky, MD1,2; Ivana Marić, PhD3; Alice Tang, BS1,2,4; Boris Oskotsky, PhD1,2; Ronald J. Wong, PhD3; Nima Aghaeepour, PhD3,5,6; Marina Sirota, PhD1,2; David K. Stevenson, MD3,7 Mortality Risk Among Patients With COVID-19 Prescribed Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants
12. Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain. Eur J Pharmacol. 1996;307:117–119.
13. Ishikawa M, Ishiwata K, Ishii K, Kimura Y, Sakata M, Naganawa M, Oda K, Miyatake R, Fujisaki M, Shimizu E, Shirayama Y, Iyo M, Hashimoto K. High occupancy of sigma-1 receptors in the human brain after single oral administration of fluvoxamine: a positron emission tomography study using [11C]SA4503. Biol Psychiatry. 2007;62:878–883.
14. Rosen DA, Seki SM, Fernández-Castañeda A, Beiter RM, Eccles JD, Woodfolk JA, Gaultier A. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis. Sci Transl Med. 2019;11:eaau5266.
15. Eric J. Lenze, MD,corresponding author1 Caline Mattar, MD,2 Charles F. Zorumski, MD,1 Angela Stevens, BA,1 Julie Schweiger,1 Ginger E. Nicol, MD,1 J. Philip Miller, AB,3 Lei Yang, MPH, MSIS,1 Michael Yingling, MS,1 Michael S. Avidan, MBBCh,4 and Angela M. Reiersen, MD, MPE1 The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis
16. Lenze E, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, Miller JP, Yang L, Yingling M, Avidan MS, Reiersen AM. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19. A randomized clinical trial. JAMA. 2020;324:2292–2300.
17. Tomiko Oskotsky, Ivana Marić, Alice Tang et al. Mortality Risk Among Patients With COVID-19 Prescribed Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants JAMA.2021;4(11):e2133090.
18. Lenze E, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, Miller JP, Yang L, Yingling M, Avidan MS, Reiersen AM. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19. A randomized clinical trial. JAMA. 2020;324:2292–2300
19. Kato K, Hayako H, Ishihara Y, Marui S, Iwane M, Miyamoto M. TAK-147, an acetylcholinesterase inhibitor, increases choline acetyltransferase activity in cultured rat septal cholinergic neurons. Neurosci Lett. 1999;260:5–8.
20. Ishikawa M, Sakata M, Ishii K, Kimura Y, Oda K, Toyohara J, Wu J, Ishiwata K, Iyo M, Hashimoto K. High occupancy of sigma1 receptors in the human brain after single oral administration of donepezil: a positron emission tomography study using [11C]SA4503. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12:1127–1131.
21. Zhang K, Hashimoto K. An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants. Expert Opin Neurother. 2020;19:83–92.
22. Hashimoto K. Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: a historical overview and future perspective. Psychiatry Clin Neurosci. 2019;73:613–627.
23. Hashimoto K. Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine. Biochem Pharmacol. 2020;177:113935.
24. Yang JJ, Wang N, Yang C, Shi JY, Yu HY, Hashimoto K. Serum interleukin-6 is a predictive biomarker for ketamine's antidepressant effect in treatment-resistant patients with major depression. Biol Psychiatry. 2015;77:e19–e20.
25. Ortoleva J. Consider adjunctive ketamine in mechanically ventilated coronavirus disease-2019 patients. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020;34:2580.
26. Akinosoglou K, Gogos A, Papageorgiou C, Angelopoulos E, Gogos C. Ketamine in COVID-19 patients: Thinking out of the box. J Med Virol. 2020 doi: 10.1002/jmv.26681.
27. 27.Klepstad P, Maurset A, Moberg ER, Oye I. Evidence of a role for NMDA receptors in pain perception. Eur J Pharmacol. 1990;187:513–518.
28. Hustveit O, Maurset A, Oye I. Interaction of the chiral forms of ketamine with opioid, phencyclidine, sigma and muscarinic receptors. Pharmacol Toxicol. 1995;77:355–359.
29. Leal GC, Bandeira ID, Correia-Melo FS, Telles M, Mello RP, Vieira F, Lima CS, Jesus-Nunes AP, Guerreiro-Costa LNF, Marback RF, Caliman-Fontes AT, Marques BLS, Bezerra MLO, Dias-Neto AL, Silva SS, Sampaio AS, Sanacora G, Turecki G, Loo C, Lacerda ALT, Quarantini LC. Intravenous arketamine for treatment-resistant depression: open-label pilot study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020 doi: 10.1007/s00406-020-01110-5.
30. Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Riggs LM, Highland JN, Georgiou P, Pereira EFR, Albuquerque EX, Thomas CJ, Zarate CA, Jr, Gould TD. Ketamine and ketamine metabolite pharmacology: insights into therapeutic mechanisms. Pharmacol Rev. 2018;70:621–660.
31. Hashimoto K, London ED. Further characterization of [3H]ifenprodil binding to sigma receptors in rat brain. Eur J Pharmacol. 1993;236:159–163..
32. Hashimoto K, London ED. Interactions of erythro-ifenprodil, threo-ifenprodil, erythro-iodoifenprodil, and eliprodil with subtypes of sigma receptors. Eur J Pharmacol. 1995;273:307–310.